Complicações gastrointestinais dos antiinflamatórios não-esteroidais

Introdução

 

Após o desenvolvimento de terapia supressora ácida gástrica e de estratégias para erradicação do Helicobacter pylori, a incidência de doença ulcerosa péptica vem apresentando declínio. Porém, seu impacto ainda é clinicamente importante devido ao uso cada vez mais disseminado de anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs) e aspirina em baixa dose. Sabe-se que em até um terço dos usuários regulares de AINEs submetidos a endoscopia digestiva alta (EDA) são encontradas lesões ulcerosas, sendo que 1-2% desses desenvolvem sintomas ou complicações dessas lesões.

Nos últimos anos, as recomendações sobre o uso de AINEs de acordo com o risco individual de complicações tornaram-se o foco de muitas discussões. Atualmente, sabemos que os inibidores seletivos da ciclo-oxigenase-2 (ISCOX2) e os inibidores de bomba de prótons (IBPs) fornecem a melhor proteção gástrica, de forma que, nos pacientes com alto risco para complicações gastrointestinais decorrentes do uso de aspirina, a terapia combinada é recomendada.

Recentemente, foram alcançados avanços em relação à patogênese da lesão gastrointestinal secundária ao uso de AINEs, ao efeito protetor dos IBPs e antagonistas H2 e estratégias para refinamento do seu uso em pacientes de risco. Essas questões serão comentadas nesse artigo.

Risco Relacionado ao Tipo de AINE

 

A prescrição de AINEs envolve a mesma questão encontrada ao se prescrever qualquer medicamento, ou seja, o julgamento dos benefícios e riscos associados naquele paciente em particular. Assim, é de fundamental importância o conhecimento do risco associado a determinado medicamento em particular, o qual difere entre os vários AINEs.

O risco de complicações gastrointestinais associadas ao uso de AINEs varia de acordo com o tipo de anti-inflamatório e com a dose administrada. Em uma revisão sistemática de estudos observacionais, observou-se um risco relativo (RR) para hemorragia digestiva alta ou perfuração de 4,50 para os AINEs tradicionais, comparado a um RR de 1,88 para o celecoxibe. Em um estudo de quimioprevenção de câncer colorretal em pacientes com adenomas, o uso de rofecoxibe levou a um aumento superior a quatro vezes no risco de hemorragia digestiva alta. Esses efeitos adversos gastrintestinais resultam de dois fatores, a exposição à droga e a inibição da ação da COX-1.

Patogênese

 

Já está bem estabelecido que a toxicidade gastrointestinal induzida pelos AINEs ocorre devido à inibição da atividade da enzima COX. No entanto, novas vias independentes vêm sido identificadas. Pelo menos em parte, essa toxicidade pode ocorrer por ação destrutiva direta nas membranas celulares, conforme estudo publicado recentemente. Os pesquisadores observaram que células epiteliais gástricas expostas a diferentes concentrações de AINEs apresentaram alterações da permeabilidade da membrana celular e mudanças morfológicas, sugerindo que tais efeitos sejam independentes da inibição da COX.

Em outro estudo experimental, foram testadas cobaias deficientes em mastócitos, cobaias normais e cobaias deficientes em fator de necrose tumoral (TNF). Quando expostas a AINEs, um maior número de cobaias deficientes em mastócitos evoluiu com úlceras gástricas, em comparação às cobaias normais e às deficientes em TNF. Além disso, a reconstituição dos mastócitos reverteu a suscetibilidade à úlcera gástrica, independente do status de TNF, sugerindo que a complicação gastrintestinal pode relacionar-se à inibição da proliferação celular. Esses dados mostram que os mastócitos podem ter papel essencial no reparo de lesões epiteliais gástricas induzidas por AINEs.

Nos pacientes tratados com bloqueadores do receptor de angiotensina e inibidores da ECA, aqueles que fazem uso concomitante de aspirina em baixa dose apresentam menor risco de doença ulcerosa péptica e de sangramento resultante. Isso sugere que o sistema renina-angiotensina pode ter um papel no desenvolvimento da lesão mucosa gastrointestinal associada aos AINEs.

Fatores de Risco

 

Em relação à toxicidade gastrointestinal dos AINEs, alguns fatores de risco são estabelecidos e incluem idade avançada, passado de evento gastrointestinal, uso de altas doses de AINEs, uso concomitante de anticoagulantes ou corticosteroides e comorbidade cardiovascular. A aspirina em baixa dose também se associa a risco duas a três vezes maior de complicação gastrointestinal alta, especialmente em pacientes em uso concomitante de outros AINEs e com passado de hemorragia gastrointestinal alta. O uso concomitante de anticoagulantes também aumenta o risco.

Ainda não se sabe ao certo qual a relação entre a dose e/ou duração do uso da aspirina e o risco de hemorragia gastrointestinal. Em um grande estudo que incluiu mais de 87.000 mulheres, observou-se que aquelas que faziam uso regular de aspirina (pelo menos duas doses de 325 mg por semana) apresentaram um RR de 1,42 para hemorragia gastrointestinal, quando comparadas às não usuárias. Um efeito dose-dependente foi observado, mas o uso mais prolongado não foi associado ao risco de sangramento.

Infecção concomitante por H. pylori aumenta o risco de sangramento por doença ulcerosa péptica, nos usuários de AINEs, conforme demonstrado por duas meta-análises. Além disso, o medicamento e a infecção atuam sinergisticamente na indução de úlceras duodenais. Por outro lado, um estudo sugeriu que o H. pylori poderia ser fator de proteção contra erosões gástricas induzidas pela aspirina, o que poderia ser explicado pela redução da produção ácida gástrica induzida pelo H. pylori.

Vale ressaltar um estudo japonês recente no qual se observou que mulheres com mais de 70 anos em uso de aspirina em baixa dose apresentaram um risco significativamente aumentado (odds ratio de 8,44) de úlcera péptica quando comparadas aos homens. Uma das explicações seria a redução dos níveis de hormônios femininos após a menopausa associada a uma diminuição da proteção mucosa gástrica.

Redução do Risco

 

Vários estudos mostram que grande parte dos pacientes que fazem uso de AINEs apresentam fatores de risco para complicações gastrointestinais, enfatizando a importância do desenvolvimento de estratégias preventivas. Existem duas principais estratégias para prevenção e complicações gastrointestinais, a terapia concomitante com antagonista H2, IBP ou misoprostol (análogo sintético de prostaglandina) ou a substituição do AINE tradicional por um ISCOX2. Os pacientes sem fatores de risco gastrointestinais podem receber os AINEs tradicionais. Aqueles com fatores de risco devem receber concomitantemente um IPB ou misoprostol ou celecoxibe isolado. Nos casos de risco muito aumentado, como os pacientes com sangramento gastrointestinal prévio ou em uso de anticoagulante, a estratégia mais empregada é o uso combinado de ISCOX2 e IBP. Além disso, nesses pacientes, a infecção pelo H. pylori deve ser pesquisada e tratada.
Infelizmente, boa parte dos pacientes aos quais os AINEs são prescritos não recebe profilaxia contra hemorragia digestiva. Assim, medidas adicionais são necessárias para melhorar a aderência às recomendações, especialmente as ferramentas educacionais. Nos pacientes de risco mediano, ainda não está claro se o emprego de ISCOX2 isolado é igual ou superior ao uso de AINE mais IBP.

Antagonistas H2

A terapia com antagonistas H2 tem sido recomendada mais recentemente, após o surgimento de dados que deixaram dúvidas quanto à segurança dos IBPs e de sua possível interação com o clopidogrel. Porém, ainda não se sabe se a terapia combinada de aspirina e antagonista H2 é tão eficaz quanto o IBP para redução de lesão gastrointestinal. A famotidina, quando comparada ao placebo, reduziu o risco de esofagite e úlcera gástrica/duodenal em pacientes de risco mediano em uso de aspirina. Nesse estudo, nenhum paciente com infecção pelo H. pylori desenvolveu doença ulcerosa, e não foi observada interação com o clopidogrel. No entanto, em outro estudo a famotidina foi inferior ao pantoprazol na prevenção de úlceras gastroduodenais em pacientes de alto risco e em uso de aspirina.

Fonte: Blibliomed