Síndrome de Werner

A Síndrome de Werner é uma alteração autossômica recessiva gerada por uma mutação no gene WRN, que codifica uma helicase de DNA. Estudos recentes indicam que a expressão da telomerase (enzima descoberta por Elizabeth Blackburn e Carol Greider em 1985, que tem como função adicionar sequências específicas e repetitivas de DNA à extremidade 3' dos cromossomos, onde se encontra o telômero) poderia constituir no futuro uma alternativa terapêutica.

Histórico

A mutação responsável pela síndrome de Werner foi localizada em 1992 no cromossomo 8 pelo grupo de trabalho de Dennis Dryna, e em 1996 o grupo dirigido por Chang-En Yu da Universidade de Washington identificou e clonou o gene afetado (WRN). O estudo de seqüência do WRN em diferentes pacientes confirmou a presença de mutações situadas ao longo da região codificadora. Em todos os casos tratou-se da criação de códons de parada ou mudanças no local de início de transcrição, gerando produtos truncados.

O WRN codifica uma proteína de 1.432 aminoácidos comumente localizadas no nucléolo, homólogas às DNA helicases da família RecQ, sendo então denominadas de RecQL3. Estas enzimas estão implicadas no processo de desdobramento da dupla hélice de DNA durante a replicação, nos mecanismos de reparação do DNA e na segregação dos cromossomos.

Manifestação Clinica

A síndrome de Werner é uma doença de origem genética cujos sintomas coincidem com aqueles observados em pessoas de idade avançada, podendo também ser denominada de "Síndrome do envelhecimento precoce".

As principais manifestações que caracterizam esta doença são:

• Alterações na pele (muito marcada nas extremidades)

• Calcificações subcutâneas

• Arteriosclerose prematura

• Catarata

• Diabetes mellitus.

Os primeiros sintomas desta alteração aparecem a partir da puberdade, mas a manifestação completa da síndrome ocorre no começo da 3ª e 4ª décadas de vida (20 a 30 anos). Embora as doenças associadas coincidam com as que surgem em pessoas de idade avançada, sua forma de apresentação não é exatamente a mesma. Por exemplo podemos tomar o caso da osteoporose, ambos grupos podem desenvolvê-la, mas, a distribuição dos locais mais acometidos é bastante diferente. Mas além das diferenças com o processo de envelhecimento natural e que a incidência desta doença seja relativamente baixa, seu estudo adquire particular importância devido à identificação dos genes envolvidos e aos mecanismos que levam ao surgimento dos sintomas, poderem contribuir de maneira significativa no processo de compreensão de importantes doenças que se apresentam na velhice.
Esta doença é autossômica recessiva, sendo necessário duas cópias defeituosas do gene envolvido, isto ocorre com uma freqüência estimada entre 1 e 10 indivíduos por 1.000.000 e muitos dos casos relatados apresentam parentesco entre os pais.

A análise do cariótipo de linhagens celulares provenientes de fibroblastos de pacientes com esta síndrome apresenta diversidade clonal, gerada principalmente por translocações. Têm-se observado também estruturas cromossômicas anormais, baixa resposta a agentes mitogênicos e uma elevada freqüência de mutações, predominantemente deleções geradas por recombinações não homólogas.

Os fibroblastos normais, quando são cultivados in vitro, duplicam-se por um número limitado de vezes, entrando então em um estado denominado senescência. Este processo é regulado pelo encurtamento dos telômeros e caracteriza-se pela ausência de divisão celular. Ao cultivar fibroblastos (WS) provenientes de pacientes com síndrome de Werner observou-se que estes apresentam uma redução significativa no número de duplicações apresentadas antes da entrada no estado de senescência. Os fibroblastos normais se duplicam cerca de sessenta vezes antes de entrar no estado de senescências, mas os fibroblastos WS entram no estado de senescência com cerca de vinte duplicações. Uma vez que o WRN codifica uma proteína envolvida na reparação do DNA, pensou-se, como hipótese, que a diminuição no número de duplicações dos fibroblastos WS era devido ao acúmulo de danos no DNA e não no encurtamento do tamanho dos telômeros como ocorre nos fibroblastos normais. Sabendo que a entrada no estado de senescência dos fibroblastos normais pode ser postergado por meio da expressão do gene hTRT. D Kipling e R Farangher, com seus respectivos grupos de trabalho, investigaram se ocorria o mesmo em fibroblastos WS. Utilizando retrovírus como vetores eles expressaram a sub-unidade catalítica da telomerase humana (hTRT) em fibroblastos WS e observaram que existia um atraso na entrada do período de senescência. A partir destes resultados, os autores sugerem que as conseqüências das mutações no WRN seriam a aceleração da senescência replicativa controlada pelo encurtamento dos telômeros. Estes resultados mostram que a expressão da telomerase é suficiente para prevenir a senescência prematura em células WS e inclusive permite estabelecer linhagens de "células imortais", ampliando as possibilidades para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas.

Fonte: Bibliomed e wikipedia.